Mutations et allèles

Un allèle est une version d’une même région d’ADN. Deux allèles peuvent différer par une seule base ou par une modification plus étendue. Les mutations sont à l’origine de nouveaux allèles au cours du temps. On appelle mutation une modification durable de la séquence de l’ADN. Cette définition ne suppose ni une maladie, ni un avantage, ni un changement visible de l’organisme. Une variation peut rester sans effet détectable dans les conditions étudiées.

Pour caractériser une mutation, on compare des séquences correspondant à une même région et écrites dans la même orientation. Une substitution remplace un nucléotide par un autre. Une délétion retire un ou plusieurs nucléotides. Une insertion en ajoute. Un alignement peut introduire un tiret pour matérialiser une position absente : ce tiret est un outil de comparaison, pas une cinquième base de l’ADN.

La notion d’allèle ne se limite pas à une séquence qui code une protéine. Des régions non codantes peuvent aussi présenter des variantes. Pour discuter les conséquences d’une mutation, il faut donc connaître son emplacement, la fonction de la région et les effets mesurés. Un changement de séquence ne suffit pas à conclure qu’une protéine est modifiée, et une protéine modifiée ne suffit pas toujours à prévoir l’ensemble du phénotype.

Lors de la réplication, une erreur d’appariement peut placer un nucléotide incorrect face à un brin modèle. L’ADN peut aussi être endommagé en dehors de la phase S. Des systèmes enzymatiques détectent et corrigent de nombreuses erreurs ou altérations. Si la correction rétablit la séquence, il n’y a pas de mutation durable. Si l’erreur échappe à la réparation ou si la réparation n’est pas conforme, la modification peut être stabilisée puis transmise aux cellules descendantes.

Une mutation spontanée survient sans exposition expérimentale volontaire à un facteur mutagène. Une mutation induite est favorisée par un agent qui augmente la fréquence des mutations. Certains rayonnements et certaines substances chimiques sont mutagènes. L’augmentation de fréquence ne signifie pas que toutes les cellules exposées deviennent mutantes, ni que toutes présentent la même mutation. Une exposition peut également diminuer leur survie.

Le caractère aléatoire signifie que la mutation n’apparaît pas parce que l’organisme en aurait besoin. La probabilité n’est toutefois pas nécessairement identique en tout point de l’ADN : la séquence, l’état cellulaire et l’exposition influencent les événements. Il faut distinguer l’apparition d’une variante de sa sélection ultérieure. Un milieu peut favoriser la multiplication d’une variante déjà présente sans avoir dirigé sa création vers une solution utile.

Les modifications introduites volontairement par génie génétique relèvent d’une intervention distincte. On ne les confond pas avec les erreurs spontanées de copie. De même, un dommage transitoire de l’ADN n’est pas automatiquement une mutation héritée. Le raisonnement doit suivre la succession des étapes : altération ou erreur, réparation éventuelle, stabilisation, puis transmission.

Pour interpréter une expérience sur un agent mutagène, il faut comparer des groupes issus d’une même population et soumis aux mêmes conditions, sauf l’exposition étudiée. On relève le nombre initial, le nombre de survivants, le nombre de mutants, la durée et les répétitions. Une différence observée sur un petit effectif peut fluctuer. La sélection préférentielle de certains variants peut aussi modifier la fréquence finale : les résultats doivent être discutés au regard du protocole.

Chez les animaux, dont l’être humain, on distingue les cellules somatiques, qui constituent la plupart des tissus, et la lignée germinale, qui conduit aux gamètes. Une mutation présente dans une cellule somatique peut être transmise aux cellules produites par ses mitoses. Elle reste alors dans un ensemble de cellules de l’individu. Elle n’est pas, par cette seule voie, transmise à ses enfants.

Une mutation présente dans la lignée germinale peut parvenir à un gamète. Elle devient potentiellement héréditaire : il faut encore que le gamète concerné participe à la fécondation et que la descendance soit viable. Le mot potentiellement est essentiel. Une mutation germinale ne se retrouve pas nécessairement chez tous les enfants, et une mutation apparue dans un tissu de l’adulte ne modifie pas automatiquement tous ses gamètes.

Les comparaisons de génomes d’un trio, deux parents et leur enfant, permettent de repérer des variants présents chez l’enfant mais non détectés dans les échantillons parentaux. On parle de variants de novo. Leur interprétation exige des contrôles de qualité : une erreur de lecture ou une présence limitée à une fraction des cellules parentales peut compliquer l’analyse. L’absence dans un prélèvement ne prouve pas une absence absolue dans chaque cellule du parent.

Une mutation peut ne modifier aucun caractère mesuré, modifier le fonctionnement d’une molécule ou changer la quantité produite. Son effet dépend aussi de l’environnement et des autres éléments du patrimoine génétique. Les catégories favorable, défavorable ou neutre doivent être rapportées à un contexte. Une variation avantageuse dans un milieu peut ne pas l’être dans un autre. La mutation crée de la diversité ; l’évolution des fréquences alléliques résulte ensuite de plusieurs mécanismes.

Une base de données de variants fournit des informations à confronter : séquence, localisation, résultats expérimentaux, fréquence dans une population et éventuelle association à un caractère. Une association statistique ne démontre pas à elle seule une causalité. Une variante rare n’est pas forcément pathogène ; une variante fréquente n’est pas forcément sans effet. Pour conclure, on cherche des résultats fonctionnels ou des comparaisons appropriées.

La leçon suivante montre comment les différences entre génomes éclairent l’histoire humaine. Pour travailler les comparaisons de séquences, utilise la rubrique S’entraîner du site.